PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
6 z2 z; x. Q! T; m1 \1.简介4 i" V s$ N, j& \
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
0 g2 m' a2 |& `! u9 q5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine ; i4 |; ?( d" l
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
6 p% ~$ G: j" G& N% r% e' I+ I分子量:410.4
! J. W/ a2 J' f9 {$ ~/ w1 r研发药厂:诺华制药,Novartis
% S9 N+ A# _( r- \+ n6 X I: v% l临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
& S0 y' a: ^& |' q临床药:游离碱=1.1:1
5 }* X9 {8 e5 B& ^1 A3 QPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) # {( l! `/ x+ I0 A
# m9 ^" [8 D$ H0 w; {( GIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
3 W1 D& i0 B& y; X& ghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813) z8 ?! l: f" D+ b5 V
2. 剂量和给药方法
0 L* r: q* F1 d8 z ~BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
( P; ]7 l( b: j/ p. Z3 r1 J. s- f每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
( z; X4 `! i R' p. F; Q, ^
/ J# x" @' b( o; S/ ^% v" D3 副作用和处理方法
/ x: V8 v6 E6 M- OBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
/ w) y# m2 d2 g0 ? ~ M# H 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。. t- x6 r5 p+ x; T+ R) W" L' |1 z9 L
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。 `/ Q" z0 V! g) }1 Z( G5 C& Q0 T
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
4 m) F; ]% O( n(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。) J$ E. X6 Y3 G" w( x" G
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。5 d" V9 h1 R1 @
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。: u4 q# p7 d! U* U* g, u; E
注:易蒙停的使用) Q0 H) C- G( F$ A$ @7 g
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。4 \9 |9 M2 c6 `
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。( E: J* P2 e% L: n: v3 Z( U
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
- ?2 i2 s" ^: o- H( T: l$ _4 a注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。! y# Q6 T! s# J: ]9 M E
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。5 F. ^" o; Y% O) B
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
( t( M/ F1 K5 X9 \(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
+ m7 D v3 |2 ^; V6 T0 q3 l4 ~(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
6 ]* z% i( k; u( f1 ?9 b5 y四磨汤口服液
, G& O8 \7 ?# `* V甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
$ J$ W4 h5 K& V- S地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
# D. b8 [5 t/ m乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
& u# f( U' g2 t+ C(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。. d5 k3 L, D$ r
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。2 Q; y# S/ M' E! @. ]
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。& p7 [; z" I X
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。8 N, h+ s+ g" `1 ~' E, L
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
8 ] j, } I! I7 d: `8 I9 Y: d4 背景:2 V7 T( a1 W) H- U' P9 y
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.0 k3 k- t, M/ V8 O8 N8 R
方法:
+ |6 ]- y1 R. G. |) A对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
3 I, d# N4 {3 f6 ~" H小组结果:
' Z$ L. K+ w# Y* K5 @3 S15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。/ ]! N, N" s$ g( e) n- t
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
% O' o7 D- L3 AB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。* K0 D7 u8 b$ ]/ H
结论:0 I, `( a4 G8 N0 f' O8 z. z4 H
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
" `% ` X5 `: q8 m3 P(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors) R& R T/ S/ }2 G# `4 Q- m
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
; H5 g1 ^4 s R1 p. H1 R6 ^一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
1 B& V( b5 B; [) f* I. ]4 `8 e(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
. u# Q8 H- \6 K1 B# R) }& phttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491( g) i; w, E3 i$ c- O
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib/ R( h+ d9 p, x) q
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
! k' I* y4 H3 n0 ~& A5.病人身体要求
P$ a- H* T0 z$ @+ x c" `' [(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。0 J5 a* ~. Y! s- `2 d& x0 F
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
0 t* d6 d4 v' \, t3 |" X(3)血小板≥100,000/μL。
, U! |; S# B a& h8 U, ? ~(4)血红蛋白≥9克/升。
( U* K2 m2 S: J8 q, L(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。: M/ u4 }$ }/ ?/ G
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
! l8 Q5 t" E! U7 J1 z( ]) f(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。& k* x {+ o' a* V+ ?
(8)能够正常吞咽药物。9 L. ]+ m. v: w' }
6.适应对象
& H7 F/ g J+ n; T% Z5 @6 w(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
1 z. i5 M% W2 p一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
$ w% u" I" X+ ^9 Y! P% wCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
" L% n& E; O1 O1 A. }http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352314 z5 f, X; e/ G0 k" p @
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
/ f4 u8 _$ H6 T; c(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
9 ^8 G; v4 h: {5 s0 lhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614* [ k9 Z, a: d
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
' o9 p5 p6 n8 f7 M* C/ \该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。3 p% I; ]6 L7 q4 g% J
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
6 |. }+ V/ L* \# D2 b. ahttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
# g/ f. v$ F1 _9 \(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。4 k" y* C/ ]! S, V3 E
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
9 r" ?* U" n( w( {% mEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。4 B' q/ R* ]7 U; W& F; s- p L
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
9 P3 L( e/ W( A5 p0 B. ~http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
: | G" V$ }6 khttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/* H+ I* i# u1 _. `
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
# g5 z, j! J# ^ @. V, h(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
! s' n" I/ H% ~2 g% G=========================================================================' l- ? P) X* L" @% O y! x z S
* e" _3 { p5 ?# SBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的% u6 W5 A9 G0 ~) ~8 {
* {5 \ a( f$ p$ ^9 D' S
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