PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明6 |& ]1 {0 ]' I. a" B! Z% t
1.简介
% S( ^8 }8 V& A: Z' M英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib! u. m: ]: u' J' a R
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
S% y/ A, t7 o9 L5 o$ a& b. e中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺' b* S# ?* p9 f
分子量:410.4
' u% v3 |7 C8 u9 [: q. R研发药厂:诺华制药,Novartis
* Y( A! b; d( H$ n3 E临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9! N( D; T0 r; x% s4 E p% f
临床药:游离碱=1.1:1
% m: Y, `+ z" F7 X& {3 lPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。# n2 x5 L) N; |& L9 y& M1 I
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 2 {/ u0 p) o7 n. [4 t8 c# T
/ H5 G5 {: p" N) L7 b; O; @& r' R* p
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.8 g: q6 G! F& R; g! u. r
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
F9 w8 I2 \$ C* X6 r) ~; Q7 `& Y; R2. 剂量和给药方法
8 {6 F6 v- ?( a) e$ _: @BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
' {" Y. y) M) f每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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* h5 ?/ R% _3 p" W0 m, @3 副作用和处理方法, r) ^# H+ Y# n6 \
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。, D9 k6 n! b$ r5 E: R; V( f
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
8 |, y1 H1 @% `8 H8 S 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。; s8 j% F2 v! J
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。 i: U' T9 X& `
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
! S+ Z' ?( l) G G0 i9 G: W3 p(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。/ X+ { k# F! ~: [
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。+ p. q& N2 D" p% G8 }3 C% v4 Q' d# l
注:易蒙停的使用0 z. t. j+ I; H/ U- M
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。2 b1 H6 [% s9 I8 {' i# r" R
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
( r: A+ U- s3 v( H2 r避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。. f$ t) u+ i; f- f
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。/ n7 u5 m8 V! _. b
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
# r& [$ h) l; z: E(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。/ O, q0 M2 D* F2 P. n- F
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
5 W. n% T" o( B0 ?(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。/ T0 w& h2 B- E" B2 Y' K* k
四磨汤口服液5 p0 f# Q( g7 d1 G
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
7 X$ |+ D- m5 o/ {* S# y地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。! a) k9 d& o* l2 x: _( ~
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。- x6 o, n" G0 b8 r( O! o& A1 |
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
9 K& U1 x6 H6 d(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。& B2 E. R9 Z0 A$ K# N( z: k' z" T
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。. m/ v! v9 L' r) g" E4 _
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
2 \7 @( q G& [: ] N药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
/ J8 d: k; k0 x4 背景:
5 D2 M9 p2 r N D" \& D2 S克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.* g% s+ Q9 P- j Q4 w
方法:
$ A- T( u$ r. `对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
; _) ?- ^1 }, m! ]小组结果:
' D1 u! ], ^3 t9 H8 N$ n15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
7 x) V* Q4 g3 A% ^7 n8 P/ E最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
! a+ b4 N, n! V: I: h) jB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。- d0 L' _6 W, B
结论:% }( D" }7 X- [" y2 y
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
8 M7 }( B& L( y( X(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
5 Y# c+ a5 F: l# ]7 v% N1 Phttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
+ `1 _: d2 w; E1 M: K一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。& H" n0 s9 N. b, k2 R! T
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer- f6 H$ d4 _9 o. x2 K; k
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
) o0 J9 y+ e9 k4 p(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib a$ l, q1 u( p# X: `* Y8 c
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
( r. V1 b x3 q0 _4 L# |- W- Y5.病人身体要求
5 E4 J7 {- N$ m0 g% i! Z(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。5 T: ]9 B1 K0 V) q- ~ h _5 a
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。) {- P& l* j! a1 ?
(3)血小板≥100,000/μL。
n; C/ X8 q% N( ?2 ?( ~- p7 s(4)血红蛋白≥9克/升。
1 N2 }9 V. l* k P* y/ F(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。- }+ D ~9 A$ U# `5 {6 L- ]
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。0 q. F# H4 ^4 |6 r- M6 |
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。, u" J3 }: _1 P
(8)能够正常吞咽药物。& `! X; Y3 L, |" b
6.适应对象& D& C" I% C% k; o4 I2 `9 Y. j
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
" g: Z) K0 Q# d, M一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。# n- ]* i# Q8 g, ]2 s' }
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
9 J! {9 X9 W3 m! E- L8 h9 dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
1 B& A4 t D; e- M 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
% d* c5 p/ M/ z, H(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
: A% S+ v$ Z' `4 f9 }7 Nhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
8 p- l+ y8 M9 ~ 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
9 d9 \: r$ z& h, ^该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
1 q! i# K1 B9 D$ w9 k0 |4 dPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients' \3 W# _1 p# C' J$ W. [: W8 T D
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB4 R* t# }/ q5 `* M s$ N9 g4 t
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。- n* k0 t7 b( g k6 Y) m
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
9 p, x+ f, m. p- TEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
- S6 |2 a g3 Q0 x, r- ATransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.0 b% n2 |# L0 O$ o% R: w
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474% r% l& M k/ c" r. z4 N6 r
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
) i0 z+ F- o# A(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
7 ]& l# P: }/ `! o(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。( S% r0 G% s$ I, d
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的3 Z% K( @7 o4 `+ ~$ B4 |/ {
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