PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明1 T4 J0 _, q* Y% U
1.简介
5 f$ Q5 I+ l# f6 K5 {( E英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
9 u: @' M8 f0 x* k/ V5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
' t& j* D/ G9 h3 {. G! D7 y, h4 T中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
# J) g' }+ u/ p, Y8 o; c% R分子量:410.4$ i* P8 a* b- Z5 \5 S- M
研发药厂:诺华制药,Novartis, i: Y, H5 \" ]& J' g' G1 W' C
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
9 `1 u+ j! F. r1 y# [) N( @/ b$ e临床药:游离碱=1.1:1
& S6 ^6 N o! R4 lPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ! z$ S& _' x/ w1 C
+ X' v! q9 j- m1 W% M1 yIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor." r; ?& G5 D1 F9 _+ l* I5 m
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813/ M2 B& I- _6 Z( j( F+ q
2. 剂量和给药方法
/ Q; U y5 d2 [BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
r0 g6 q8 t* |, G( x' Z7 D5 M每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。* d6 w9 x$ J: h" a R
* B# l$ M( ~" F, d
3 副作用和处理方法
) K* U; O; o) i' i$ `: u& fBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
8 q. Z( t0 L( v: B3 F Y4 M6 I 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。5 S: x& j. J% Q+ [
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。0 t8 D8 V8 k* W) z) A# `8 ]
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
' x- L6 v8 d: T$ I0 C5 t(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。6 ^( _1 X; p5 Q8 i( Y3 B
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
3 {& p3 H- A2 Y: s' y" ?(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。/ f. u' v8 g U/ N5 H! C
注:易蒙停的使用8 d- {& i( q& J. C: z
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。# p# R% O$ S" V* I; d: ]5 t
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
# F# h% c& w& H- ^7 k避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。+ e4 w( `& a7 B' n" Z* L" Z
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。& j1 R$ r# j6 g n; a, ^. `
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
( x* l, L& s I- x; O) w# C) y(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
! i$ z/ |2 j% s P$ R(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。1 D- G2 O" a& k: U1 }1 ~4 w# ^
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。4 f' e# e6 n+ g8 O7 ~/ K
四磨汤口服液: E5 P0 ^6 s+ [7 l+ d1 }
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
( w( o; {1 F& u. V" e% ^地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
' j$ k) M- c, ~0 R. Q4 c7 J" \乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。: @/ i& U. N" n/ x& o
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
$ v* O8 D* n8 b& `(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
; e+ C' z" w0 w7 o7 T- W(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。0 k# y! s$ ]6 ^9 S% A1 {
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
) v+ m7 T& m2 ~7 R6 X7 _- P药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
% F4 {- D, u/ n; j8 ^4 背景:
6 [: n! F8 j+ ] Y" V8 H" v' Q克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.( b: O2 W4 B; p u& C* l
方法:5 _+ P t1 P2 N, b. |) W' p
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。$ z+ r! @2 A9 O- z) V# b
小组结果:- b9 N3 s: \2 T5 J, D
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。+ N8 O! ?6 N* X5 B
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.; [1 m( U2 J+ y( S% V
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。 X+ ]8 Z( M: o) D3 s. _! ]' X. }
结论:
/ j5 H% A* L4 F" J; {联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
; J1 L+ |, \/ O! y8 `8 {4 S) d(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
# |. L1 Q8 t) @3 _( `http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
: J1 W% m2 e. ~3 r( v5 L8 l+ n一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
$ ~' a( P4 G6 @$ X1 f) q/ }3 B; e! U(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer! {4 W) {" n2 V+ y
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491' t8 \ W* S3 m
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
& L2 P3 q; s* `* f5 I$ Xhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT014872653 o( H7 Z/ s, Q0 m8 f! X8 |
5.病人身体要求5 Q$ l( y% U0 r5 }
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。 s% R1 ` i% m8 ~0 H9 ?( c) J
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
: A& }9 a: K* e/ U4 Z( j8 y(3)血小板≥100,000/μL。
' l1 d" J6 O& L: {: v1 u1 Z5 U(4)血红蛋白≥9克/升。" k/ e! V7 I3 G/ w- V. n
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
+ K, _$ }' d% g4 }; U/ Y(6)电解质水平(钾、镁等)正常。1 t4 Q9 t0 W6 l7 A
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
+ Q* s3 |9 U3 I8 u! s; a(8)能够正常吞咽药物。
( V) H2 i6 j) D' n, q7 ]! y' _6.适应对象
/ K* n; e$ A' r# b(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
4 D' Z* B/ X- v一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
: j" S4 o+ J$ }/ T+ u( `Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
, e" g4 c8 a/ h$ phttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
1 C; x8 h- P- U3 o& t1 R: x 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。7 Z9 ^' p3 A' h
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma7 }# h" n5 d( m& x' [7 B
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
, ^+ u. s# H6 X' d, |& J 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
3 G4 b: m& M2 g+ K7 U u3 [该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
" Y5 x W8 w5 o( m3 E) n: YPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
) i! W- C5 q, j+ t8 Lhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB3 ]+ j, d0 E1 f9 r" ?1 f- U7 w
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。! V5 z6 b4 d8 X- l! Y0 ]4 B
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
7 z& i" j5 L& ~4 }5 O/ YEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
6 S" o! W) q1 U/ a+ N2 WTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer." s1 i0 ~7 @! }& T
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204744 U/ r) y) c5 t- g# y
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/5 q. ^4 k5 h$ G' j; c w% h
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
( K, R! H9 T& {1 }, e(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。+ e4 Y% _; j" v+ Z. n! }
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3 W8 O- ?( h. e) H8 v
, j! u9 k# P/ \7 \0 hBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
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