给免疫治疗“减毒增效”的辅助药物（十一）--异丁司特

一、migration inhibitory factor (MIF) 巨噬细胞移动限制因子的高表达，是ICB免疫治疗的一个不利因素


+ ~+ K+ m, Q& x7 ?3 D" D( w1、《The level of macrophage migration inhibitory factor is negatively correlated with the efficacy of PD-1 blockade immunotherapy combined with chemotherapy as a neoadjuvant therapy for esophageal squamous cell carcinoma》

; Z4 b9 a$ b8 q' P1 S! O5 d2 N这篇论文讲了解放军总医院做的一个二期临床试验。

50名食管癌患者先抽血检测血里的40种趋化因子。经过比较研究，研究者确定migration inhibitory factor (MIF) 作为预测包含ICB免疫治疗在内的新辅助治疗疗效的生物标志物。

然后用药来验证这点。
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从这50名患者中选取能检测分析穿刺病灶的34名患者，依据MIF 50%阳性率这一阈值，分为高于50%组18人，低于50%组16人两组。
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  R* _+ g2 L# J4 c) K1 o3 ~+ K高低两组的pd-l1表达差异很小，没有统计学意义。
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' g2 b, g  G4 `3 D! C$ a; o8 h高低两组用同样的 特瑞普利单抗（pd-1i）+ 化疗的方案。
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结果：“低MIF表达组的患者比高MIF表达组的患者有更好的DFS和OS(分别p < 0.011和p < 0.024），差异有统计学意义”。

“低MIF表达组，81.2%的患者出现PR，而在高MIF表达组只有44%的患者出现PR。低MIF表达组中没有一个患者经历PD。”


4 z1 y( [. |) A7 V* p% Z2、《MIF inhibition as a strategy for overcoming resistance to immune checkpoint blockade therapy in melanoma》
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# ^9 ?6 I4 C- N! \$ ]8 k这篇论文讲 抑制MIF，是克服黑色素瘤icb免疫治疗原发性和获得性耐药的一种办法。
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+ R& V5 v& K; e论文除了做了动物试验外，“Melanoma patient data extracted from the TCGA database supports the hypothesis that high MIF expression strongly correlates with poor response to ICB therapy. ”

' h! b2 e- R8 a/ G作者还从TCGA数据库提取了一些黑色素瘤的临床数据进行分析，验证了这点，MIF的高表达是icb治疗的一个不利因素。


二、异丁司特是抑制 MIF的替代药物，给ICB治疗“解毒增效”。

目前还没有专门的MIF上市。抑制MIF可以用异丁司特 Ibudilast 这个替代药物。
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, m# \. v7 Y! l. z& V异丁司特是一种消炎药，抑制各种炎症因子，目前的主要适应症是治疗支气管哮喘。

1、《Anti-macrophage migration inhibitory factor (MIF) activity of ibudilast: A repurposing drug attenuates the pathophysiology of leptospirosis》

“ ibudilast, an anti-inflammatory agent showed the MIF tautomerase IC50 value at a very lower concentration (9.5 ± 5.6 μM) which is considered similar to the IC50 of standard MIF antagonist, ISO-1 (6.2 ± 3.8 μM) with non-significant cytotoxicity.”
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论文说 异丁司特抑制MIF的ic50值跟做试验常用 MIF抑制剂ISO-1的ic50值差距不大。

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2、《Ibudilast sensitizes glioblastoma to temozolomide by targeting Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF)》

“We repurposed ibudilast, a specific MIF inhibitor, and treated patient derived cell lines. ”
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; ~5 y. t& h7 N  m. o9 ]1 f" J$ U异丁司特是成品药，副作用不大，因此可以把异丁司特当成 MIF抑制剂的替代药物用。
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/ J& B5 w- {, J2 V, I  R1 c异丁司特是消炎药，抑制多种炎症因子，既能给icb治疗增效，又能给icb治疗解毒。

0 F& c; b" y; L# ?" C有出血倾向的不要用异丁司特。
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